Najstarsze, nieliczne ślady pobytu grup pradziejowych zbieraczy i myśliwych na terenie obecnej gminy Brzesko pochodzą z epoki mezolitu (8300-4500 lat p.n.e.). Charakterystyczne wyroby krzemienne są pozostałością gromad, dla których eksploatacja zasobów lasu stanowiła podstawę pierwotnej gospodarki. Właściwy rozwój osadnictwa i trwałe zasiedlenie szczególnie południowej, leżącej na Pogórzu części gminy, nastąpiło w początkach neolitu. W połowie V tysiąclecia p.n.e. na teren żyznych gleb Podkarpacia przybyły zza Karpat gromady pierwotnych rolników i hodowców. Liczne pozostałości osad w ostatnich latach odkryto na terenie Okocimia, Poręby Spytkowskiej i Jasienia, a także dalej na południe, na terenie Biesiadek, Lewniowej i Gosprzydowej w gminie Gnojnik. Liczne stanowiska wczesnorolniczych kultur o południowym rodowodzie dostarczyły wielu odkryć kamiennych narzędzi i charakterystycznych naczyń. Wielość odkryć czyni w tej chwili okolice Brzeska jednym z ważniejszych ośrodków cywilizacji wczesnorolniczej na ziemiach polskich. W późniejszych stuleciach neolitu na ten teren przybyła ludność kultury pucharów lejkowatych, która wprowadziła nowe sposoby uprawy ziemi z zastosowaniem sprzężajnej orki. Wyjałowienie ziemi w warunkach prymitywnego rolnictwa było główną przyczyną poważnego kryzysu osadnictwa w epoce brązu (1700 - 800 lat p.n.e.) oraz pierwszych stuleciach epoki żelaza. Centrum osadnictwa tych czasów stanowiła rozległa Kotlina Zakliczyńska, skąd tylko sporadycznie penetrowano środowisko lasów Pogórza. W II-III wieku n.e. nastąpił ponowny rozwój pradziejowego osadnictwa. W późnej fazie okresu rzymskiego na krawędzi Pogórza, na terenie Jadownik, Okocimia i Jasienia, istniały osady ludności kultury przeworskiej. Jeszcze w XIX w. znaleziono w Brzesku rzymskie monety. Ostatnio w nieodległym Bessowie, Okulicach i Strzelcach Małych odkryte zostały m.in. piece garncarskie, wapiennik, ślady miejscowego wytopu żelaza. Szczególnie charakterystyczne dla tych czasów są wielkie naczynia zasobowe, służące do przechowywania ziarna. Powszechność ich znajdowania na miejscu pradziejowych wiosek dowodzi rozwoju rolnictwa na żyznych glebach Pogórza.

W okresie wczesnego średniowiecza najważniejszym stanowiskiem w okolicach Brzeska był gród na wzgórzu Bocheniec w Jadownikach, odkryty w 1907 roku. Był to jeden z ważniejszych obiektów architektury obronnej doby plemiennej, związany z istniejącym w Małopolsce państwem Wiślan. Gród istniał w IX-X wieku, a jego upadek wiązał się z kryzysem starej organizacji państwowej w czasach pierwszych Piastów. Wokół grodu istniała sieć osad nieobronnych.

Zapisy historyczne podają, że w XIII w. Brzesko było osadą przy drodze z Krakowa na Ruś i Węgry. Lokowane przez Melsztyńskich za zgodą królowej Jadwigi, która w 1385 roku wydała akt lokacyjny na prawie magdeburskim. Wtedy też rozpoczął się proces urbanizacji i kształtowania szlaków komunikacyjnych, które funkcjonują do dnia dzisiejszego. W centrum miasta zachował się średniowieczny układ urbanistyczny z kwadratowym rynkiem i gotyckim kościołem p.w. św. Jakuba z 1447 r. W 1386 r. miasto zostało zwolnione z ceł i myt. Wówczas mieszkańcy Brzeska utrzymywali się z rzemiosła, handlu i rolnictwa. W 1655 r. Brzesko zajęli Szwedzi, a dwa lata później spustoszyły je wojska siedmiogrodzkie. W XVIII w. miasto dźwignęło się z upadku. Nastąpiła koncentracja drobnego przemysłu i rzemiosła, powstały liczne cechy. Dalsze ożywienie gospodarcze nastąpiło w drugiej połowie XIX w., a miało to związek z założeniem w pobliskim Okocimiu browaru w 1845 r. przez Jana Goetza, Juliana Kodrębskiego i Józefa Neumana oraz z budową w 1856 r. linii kolejowej Kraków - Dębica - Lwów.

Brzesko zyskało również na znaczeniu w roku 1867, kiedy to w wyniku reformy administracyjnej i sądowej państwa austriackiego stało się stolicą powiatu. Przybywało też mieszkańców - w 1831 r. było ich 2.387, a w 1867 r. już 2.900.

W okresie staropolskim Brzesko było miastem prywatnym Leliwitów Tarnowskich, którzy wyznaczyli dla Brzeska funkcje podobne jak dla Tarnowa. W XVI w. przeszło w ręce rodu Czernych, zamożnej szlachty. Utrata patronatu Tarnowskich sprowadziła Brzesko do roli centrum handlowo-gospodarczego zmniejszając jego udział w życiu publicznym Małopolski. Miast utraciło funkcje publiczne, a życie społeczne i duchowe podtrzymywała parafia św. Jakuba. W XVI w. miasto nie odbiegało, ani wielkością, ani strukturą, od wielu innych miast prywatnych i królewskich Małopolski.

Brzeska nie omijały pożary i epidemie. W 1831 r. miasto nawiedziła epidemia cholery, która pochłonęła 80 ofiar. Zostały one pochowane w zbiorowych mogiłach za miastem. W dniu 25 lipca 1904 r. wybuchł w Brzesku kolejny wielki pożar. Spłonęły wówczas budynki w centrum miasta, które rychło odbudowano w stylach XIX w., używając głównie ornamentyki secesyjnej.

Okres II Rzeczpospolitej nie był szczególnie korzystny dla rozwoju miasta. Zbudowano jednak kilka obiektów użyteczności publicznej: budynki urzędu powiatowego przy ul. Mickiewicza (dziś siedziba banku PKO BP), Łaźnię Miejską ośrodek zdrowia (dziś Powiatowy Urząd Pracy).

Napaść Niemiec hitlerowskich na Polskę, Brzesko boleśnie odczuło już 5 września 1939 r. Stojące przed stacją na Słotwinie pociągi ewakuacyjne ze Śląska zostały zbombardowane. Na miejscu zginęły 44 osoby, a około 200 zostało rannych. Upamiętnia to pomnik obok miejsca tragedii oraz tablica pamiątkowa na budynku stacji kolejowej.

W 1941 r. hitlerowcy utworzyli w Brzesku getto, w którym zgromadzono około 6.000 Żydów. Część z nich została zamordowana na miejscu, a pozostałych wywieziono do obozów zagłady. Spośród około 1.800 Żydów, przedwojennych mieszkańców Brzeska, uratowało się niewielu. Po wojnie pojawili się na krótko, aby sprzedać majątek opuszczony w czasie wojny, swój lub poprzedników prawnych.

Od pierwszych dni wojny w Brzesku funkcjonowały tajne organizacje wojskowe, które w 1942 r. podporządkowane zostały Armii Krajowej. Żołnierze podziemia brali udział w akcjach zbrojnych na terenie Czchowa, Zakliczyna, Stróż, Jamnej i Iwkowej. Uczestniczyli też w akcji "Trzeci Most" związanej z przekazaniem Anglikom rakiety V-2 we wsi Zabawa, leżącej w granicach ówczesnego powiatu brzeskiego.

Wojska radzieckie wkroczyły do Brzeska 19 stycznia 1945 r., wypierając hitlerowskiego okupanta. W roku 1950 miasto wybudowało pierwsze budynki komunalne wielomieszkaniowe przy ulicy Browarnej, Kościuszki i Nowej. Dynamiczny rozwój budownictwa mieszkaniowego nastąpił jednak dopiero po 1960 roku. W 1962 r. zawiązała się Spółdzielnia Mieszkaniowa, która była głównym inwestorem budownictwa mieszkaniowego (osiedle Browarna, Ogrodowa, Jagiełły, Westerplatte, Wojska Polskiego). Ostatnie budynki mieszkalne Spółdzielnia zrealizowała w 1991 r. przy ul. Kościuszki (bloki obok szpitala). Odstąpiła od realizacji dużego osiedla Solskiego, pod które uzbrojono teren 8 lat temu. W 1966 r. otwarto nowy biurowiec urzędu powiatowego przy ul. Głowackiego 51. Data ta zbiegła się z Milenium Państwa Polskiego i z tej okazji posadzono przed budynkiem dąb. Przewodniczącym Powiatowej Rady Narodowej był wówczas, wielce zasłużony dla Brzeska, Tadeusz Bałys. W 1970 r. oddano do użytku Fabrykę Opakowań Blaszanych (POL-AM-PACK S.A.), a nieco wcześniej Zakład Przetwórstwa Owocowo-Warzywnego i budynek Państwowej Straży Pożarnej. Od 1973 r. miasto zaopatrywane jest w wodę z Dunajca magistralą Łukanowice - Brzesko. W 1976 r. uruchomiono Zakłady Naprawcze Taboru Samochodowego i Sprzętu, a w 1978 r. Wytwórnię Pasz "Bacutil". Rozwój miasta i powiatu pociągnął za sobą konieczność rozbudowy infrastruktury społecznej. Powstały nowe obiekty oświatowe: Technikum Mechaniczno - Elektryczne oraz nowe budynki Liceum Ogólnokształcącego i Szkoły Podstawowej Nr 2. Zespół Szkół Ekonomicznych zostaje przeniesiony z zabytkowego pałacu Goetza - pałac pozostaje niezagospodarowany. Nowy szpital na 420 łóżek oddano w 1983 r.

Po zmianach ustrojowych w 1989 roku Brzesko przechodzi znaczne przeobrażenia. Powstają nowe zakłady pracy, osiedla, instytucje handlowe, ciągi komunikacyjne. Niezwykle ważną datą w historii miasta było utworzenie w 1997 roku Urzędu Rejonowego, a w roku 1998 reaktywowanie powiatu z siedzibą w Brzesku. Prestiżowe dla miasta było również podpisanie umów partnerskich z miastami Szazhalombatta na Węgrzech, niemieckim Langenenslingen-rodzinną miejscowością Jana Ewangelisty Goetza (1997 rok) i Sovata w Rumunii (2000 roku).
W tym czasie w brzeskich zakładach przemysłowych i firmach zaszły istotne zmiany. W 1990 roku Browar-Okocim został przekształcony w jednoosobową spółkę skarbu państwa pod nazwą Okocimskie Zakłady Piwowarskie SA, a w 1996 roku po wycofaniu się niemieckiej firmy Braun und Brunnen browar przejęła duńska firma Carlsberg. W 1991 roku rozpoczęła działalność gospodarczą spółka akcyjna pod nazwą Zespół Efektywnych Technik Obliczeniowych (ZETO SA), a rok później powstała Fabryka Puszek Napojowych CAN-PACK SA, która przejęła spółkę akcyjną POL-AM-PACK. W 1996 roku otwarto w mieście jedną z pierwszych w Polsce lokalnych sieci telefonicznych z centralą miejsko-okręgowo-tanzytową należącą do Telefonów Brzeskich SA (obecnie Multimedia Polska), a w 1997 roku oddano do użytku ostatni odcinek drugiej nitki wodociągowej łączącej Łukanowice z Brzeskiem, natomiast w 2001 roku obwodnicę miejską.
Lokalni przedsiębiorcy i kupcy stworzyli swoje organizacje branżowe inicjując w 1994 roku powstanie Stowarzyszenia Przedsiębiorców Brzeskich, natomiast w 1999 roku oddziału terenowego Krakowskiej Kongregacji Kupieckiej.
W życiu kulturalnym miasta tej dekady niezwykle ważnym wydarzeniem było ukazanie się 24 września 1992 roku miesięcznika „Brzeski Magazyn Informacyjny BIM”, a także publikacji dotyczących historii miasta: Kronik miasta Brzeska, autorstwa Jana Burlikowskiego (2005 rok) i monografii „Brzesko. Dzieje miasta i regionu”, pod redakcją prof.prof. Feliksa Kiryka i Jana Lacha (2006 rok).
Tragedią dla miasta była wielka powódź, która nawiedziła Brzesko w lipcu 1997 roku. Zalane zostało 1300 ha obszarów całej gminy, w tym ulice: Cegielniana, Wenecja, Robotnicza, 11 listopada, 19 stycznia, Osiedlowa, ponadto budynki użyteczności publicznej – Komenda Powiatowa Policji, Urząd Miasta, Szkoła Podstawowa nr 1, sklepy, hurtownie, Browar-Okocim i wiele lokali mieszkaniowych. Mimo dużych zniszczeń miasto szybko zostało oczyszczone i odbudowane.